Sa filmographie est longue et il fait partie de ces visages connus du cinéma américain sur lesquelles il n'est pas toujours aisé de mettre un nom. On a pu le voir dans "Gorky Park" (1983), "Silverado" (1985), "Cocoon" (1985), "Présumé innocent" (1990), "Romeo + Juliet" (1996) et plus récemment dans "Knight of Cups" (2015) de Terrence Malick.

Il avait également prêté sa voix à Django dans le film d'animation "Ratatouille" (2007). Il avait participé à beaucoup de séries télévisées, de "Dallas" (1978) à Rick Hunter (1985), en passant par "Deux flics à Miami" (1987), "30 Rock" (2000) et plus récemment dans "Blacklist" (2016-2019).

La carrière de Brian Dennehy avait réellement débuté à la fin des années 1970 dans la comédie "Les faux durs" aux côtés de Burt Reynolds et Kris Kristofferson (1977) et dans "Drôle d'embrouille" avec Goldie Hawn (1978).

Six fois nommé aux Emmy sans succès, Dennehy a fini par décrocher un Golden Globe pour son rôle de Willy Loman dans la mini série "Death of a Salesman", adaptée de la pièce du même nom de Arthur Miller dans laquelle il jouait jusqu'en 1999.